בדיקות מולקולריות לאבחון קשריות בתירואיד

קשרים בתירואיד שכיחים מאוד – מתגלים בכ 20-25% בדיקות על קול, יותר בנשים ועם העלייה בגיל. עם עליית היקפי השימוש בבדיקת על קול של הצוואר, גובר בהתמדה הצורך בניהול מקרי חולים עם קשרים בבלוטת המגן.

החשיבות הקלינית של הערכת קשרים בתירואיד היא לצורך שלילת ממאירות בבלוטת התריס, אשר שכיחה ב – 4-6.5% מהקשרים וזו נעשית ע"י בדיקת FNA.

ב- 15-30% מהדגימות שנשלחות לאבחנה ציטולוגית בעזרת FNA, לא ניתן לקבוע באמצעות בדיקה מיקרוסקופית כמקובל, את מידת הממאירות של הקשרית והתוצאה הציטולוגית מוגדרת "חשודה" או "בעלת סיכון לא מוגדר".

תוצאה זו משמעותה שלא ניתן לקבוע את מידת הממאירות של הקשרית על סמך דגימת תאים (ציטולוגיה) אלא נחוצה הקשרית בשלמותה (פתולוגיה).

החלטות קליניות לגבי מטופלים עם תוצאה ציטולוגית זו אינן קלות ובמרבית המקרים הללו, החולה יופנה לביצוע ניתוח אבחנתי הכולל כריתה חלקית של בלוטת התריס, זאת למרות העובדה שב – 70-80% מהמקרים הקשרים נמצאים שפירים לאחר הניתוח. (1,2).

בשנים האחרונות הפכו שיטות ציטוגנטיות מורכבות לנגישות יותר ואט אט תופסות מקום מרכזי בניהול המטופל בכל תחומי הרפואה. בתחום התירואיד, השם שנשמע לאחרונה יותר ויותר הינו "אפירמה". מאמר זה יתאר את השיטה, יתרונותיה וחסרונותיה ואת מיקומה בעץ ההחלטה על טיפול מיטבי במטופלים עם קשרים חשודים בבלוטת המגן.

ה- Afirma Gene Expression Classifier (GEC)  הינה בדיקה אבחנתית המיועדת לניבוי סיכון לסרטן במטופלים עם קשריות בבלוטת התריס שמידת ממאירותן אינה ניתנת לקביעה בציטולוגיה (indeterminate cytology). מידע זה יכול לסייע לרופאים ולחולים במניעת ניתוח לכריתת בלוטת התריס שאינו מחויב המציאות .

בדיקת ה- Afirma היא מוצר של חברת Veracyte הממוקמת בסאן פרנסיסקו, קליפורניה. הבדיקה בודקת את הביטוי של 142 גנים, וקובעת האם הדגימה היא שפירה או חשודה לממאירות, כפי שמתואר בתרשים להלן:

כפי שניתן לראות בתרשים, ניתן לשקול את ביצוע הבדיקה כאשר תוצאת בדיקת ה- FNA שנערכת בקשרית מצביעה על כך שלא ניתן לקבוע בוודאות את דרגת ממאירותה.  בחולים עם דגימות FNA שנקבעו כשפירות או ממאירות בציטולוגיה או במקרים שאין מספיק תאים לקביעת האבחנה, לא ניתן להסתייע בשיטה הציטוגנטית.

כאמור, חולים שלהם תשובה "indeterminate" על פי ציטולוגיה, נשלחים לרוב לביצוע ניתוח (5) להסרת הבלוטה ונאלצים להתמודד, לשארית חייהם, עם מצב כרוני הדורש טיפול. לפי הספרות והניסיון המצטבר, רוב החולים שמקבלים תשובה המעידה על סיכון נמוך לממאירות לפי בדיקת האפירמה, נמנעים מבצוע ניתוח ובכך נמנע סבל מיותר, סיבוכים פוטנציאלים מהניתוח ועלויות למערכת.

מספר מחקרים בססו את תקפות ויעילות הבדיקה :

1. במחקר פרוספקטיבי ורב מרכזי (3) שפורסם ב- New England Journal of Medicine נכללה סדרה של דגימות FNA שנלקחו מ- 3,789 משתתפים. 265 סווגו כבעלי דרגת ממאירות בלתי ניתנת לקביעה. תוצאות בדיקת ה- Afirma הושוו לאבחנה ההיסטופתולוגית ( ה- gold standard) באופן כפול סמיות. בהתבסס על הנחה ששכיחות הממאירות בקבוצה זו בפרקטיקה קלינית היא 24%, דווח ערך ניבויי שלילי של 94% לבדיקת ה- Afirma . כלומר, הסיכון לטעות, שדגימה שנקבעה כשפירה ב- Afirma Gene Expression Classifier  (GEC) תהיה בעצם ממאירה הוא פחות מ  6%. סיכון זה הינו דומה לסיכון לטעות בתשובה ציטולוגית (כלומר שדגימה שנקבעה בציטולוגיה כשפירה תהיה בעצם ממאירה) שעומד על 6-7% (3). הנחיות עדכניות ממליצות תמיד להמשיך במעקב קליני והדמיתי  גם בקשרים בעלי סיכון נמוך לממאירות. (1,2)
2. בהתבסס על תוצאות מחקרים אלה, פורסם ב – New England Journal of Medicine מאמר מערכת שהציע אלגוריתם לשימוש בבדיקת ה- GEC במסגרת קלינית. האלגוריתם מציע כי דגימות ה FNA יאספו בבדיקה הציטולוגית הראשונית. בנוסף, אלגוריתם זה מציע להסתפק במעקב קליני והדמייתי בחולים אשר הקשרים שלהם נקבעו כשפירים ב- GEC ולא להפנותם לניתוח. (4) 
3. מחקר נוסף של  Duick et al בחן את החלטת הרופא והחולה לבצוע ניתוח לאחר ביצוע בדיקת אפירמה. המחקר כלל  דגימות, שמידת ממאירותן לא היתה ניתנת לקביעה, ושנבדקו גם ע"י Afirma  (5). במחקר השתתפו 51 רופאים מ- 21 מרכזים רפואיים.

ב- 92.4% מהמקרים הרופאים המטפלים אמצו מדיניות שמרנית של מעקב אחרי החולים וזאת בהשוואה לשיעור היסטורי של 74% הפניות לניתוחים אבחנתיים במקרים של דגימה שלא ניתן היה לקבוע את מידת ממאירותה (3). 7.6  אחוז מהקשרים שסווגו כשפירים ע"י Afirma GEC   הופנו בכל זאת לניתוח כריתה אבחנתי. דבר המצביע על ירידה של 90% בהחלטות לנתח p<0.001)). מסקנת המחבר היתה כי על כל 2 בדיקות אפירמה שבוצעו, נמנע ניתוח אחד ורק 7.6% מהחולים עם ציטולוגיה שאינה חד –משמעית עברו בסופו של דבר את הניתוח כאשר בעבר, לפני אפירמה, רוב מוחלט של החולים הללו היה מופנה לניתוח (5). שיעור החולים המופנים לניתוח עם תשובה שפירה לפי בדיקת האפירמה היה זהה לשיעור החולים המופנים לניתוח עם תשובה שפירה  על פי בדיקה ציטולוגית "רגילה". הסיבות לבצוע ניתוח, למרות תשובה שפירה לפי בדיקת האפירמה, היו: קשרית גדולה, לחץ על מבנים בצוואר, קשרית חשודה אחרת באותה בלוטה, או גדילה מהירה של הקשרית (5 ).

4. מידע ממחקר רב מרכזי, ארוך טווח של Alexander et al (6), סיכם את הניסיון הקליני שהצטבר במרכזים המעורבים במהלך מספר שנים. מחקר זה מדגים ירידה משמעותית בשיעור הניתוחים בחולים עם ציטולוגיה לא חד משמעית בהשוואה למקובל לפני השימוש באפירמה. בין השנים 2010 ל 2013, חוקרים בחמישה מרכזים רפואיים אקדמיים בדקו 339 חולים עם קשרים בעזרת אפירמה לאחר שקבלו תשובה לא חד משמעית על פי בדיקה ציטולוגית. בדיקת האפירמה זיהתה 174 (51%)  מהקשרים כשפירים. רק 11 (6%) חולים הופנו לבצוע ניתוח,

בין אם מיד לאחר בצוע הבדיקה או בהמשך לאחר מעקב. ל 71 חולים היה דוחות מעקב בממוצע של 9 חודשים. מהם, רק מקרה סרטן אחד זוהה לאורך זמן בצוע המחקר.

5. מאמר של Li et all (7) בחן את השפעת אפירמה על ההוצאות הכרוכות בטיפול בחולים עם חשד לסרטן בלוטת התריס וציטולוגיה indeterminate וכן על איכות חיי החולים לעומת טיפול ללא שימוש באפירמה. המסקנות מהמאמר היו כי שימוש באפירמה בחולים עם ציטולוגיהindeterminate  מאפשר להימנע מבצוע של 75% מהניתוחים המבוצעים כיום באוכלוסייה זאת, לצמצם עלויות ישירות למערכת ואף משפר קלות את התועלת הרפואית לחולה עקב בעיקר הימנעות מניתוח ומתופעות הלוואי והסיבוכים האפשריים הנלווים לו.(7)

בשלב זה הבדיקה נמצאת בשימוש רחב בארה"ב. בישראל מוצעת לרכישה באופן פרטי בעלות של 3500 דולר אשר משולמים ישירות לחברה בארה"ב. חברת ג'נזיים מקבוצת סאנופי משווקת את הבדיקה בישראל.

מספר מרכזים בארץ מציעים את השרות. הבדיקה מבוצעת במכון האנדוקריני ב"איכילוב" במסגרת מרפאת אולטראסאונד וניקורים של קשרים בבלוטת התריס.

עד כה נשלחו דגימות עבור 15 מטופלים, בשל תשובת ציטולוגית חשודה או "לא חד משמעית". שישה מהקשרים היו שפירים ו – 6 חשודים בבדיקת אפירמה (3 תשובות טרם התקבלו). מבין המטופלים עם הממצאים השפירים רק מטופל 1 החליט לעבור ניתוח בשל גדילה של הקשר. מבין המקרים החשודים 4 מטופלים עברו ניתוח ואילו 2 מטופלים החליטו על דעת עצמם, בשל חשש מביצוע ניתוח, להמשיך במעקב בלבד.

סיכום

העדויות התומכות בשימוש בבדיקת ה-  Afimra (GEC) באלגוריתם המעקב והטיפול אחרי חולים עם קשריות בבלוטת התריס כוללים: מחקרי תיקוף פרוספקטיבים רב מרכזיים כפולי סמיות, סדרת מחקרים לתיקוף אנליטי של הבדיקה, ושני מחקרים שסיכמו את הניסיון עם הבדיקה במסגרת קלינית. מאז שהבדיקה הפכה זמינה מסחרית, בסוף 2010, כמחצית מהחולים עם ציטולוגיה לא חד משמעית נמצאו עם תוצאה שפירה בבדיקת  האפירמה.

במסגרת קלינית מעל ל 90% מהחולים שהנגע שלהם נמצא שפיר לפי בדיקת האפירמה, לא הופנו לניתוח כריתת הבלוטה ולחילופין הופנו למעקב קליני והדמייתי .

בעזרת השימוש בבדיקת האפירמה נמנעים ניתוחים מיותרים של כריתת בלוטת התריס, בחולים עם קשרים שפירים שבבדיקה ציטולוגית לא ניתן היה לקבוע את מידת הממאירות שלהם ובכך נמנע הסבל הכרוך בהחלמה מניתוח וסיבוכיו.

נסייג כמובן כי בשלב זה עלותה הגבוהה של הבדיקה הופכת אותה לפחות זמינה לציבור הרחב של המטופלים. התקווה היא שעם התקדמות הטכנולוגיה ועליה בהיקפי השימוש, עשוי המחיר לרדת.

References:

1. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid
   Association management guidelines for patients with thyroid nodules and
   differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009;19(11):1167-214.
2. Wang C, Friedman L, Kennedy GC, et al. A Large Multicenter Correlation Study
   of Thyroid Nodule Cytopathology and Histopathology. Thyroid 2011;21(3):243-
3. Alexander EK, Kennedy GC, Baloch ZW, Cibas ES, Chudova D, Diggans J, Friedman L, Kloos RT, Livolsi VA, Mandel SJ, Raab SS, Rosai J, Steward DL, Walsh PS, Wilde JI, Zeiger MA, Lanman RB, Haugen BR. Preoperative Diagnosis of Benign Thyroid Nodules with Indeterminate Cytology. N Engl J Med. 2012;367:705-715.
4. Jameson JL. Minimizing Unnecessary Surgery for Thyroid Nodules. N Engl J
   2012;367:765-767.
5. Duick DS, Klopper JP, Diggans J, Friedman L, Kennedy GC, Lanman RB, McIver BM. The
   Impact of Benign Gene Expression Classifier Test Results on the Endocrinologist
   Decision‐to‐ Operate in Patients with Thyroid Nodules with Indeterminate FNA
   Thyroid 2012;22(10):996‐1001.
6. Alexander EK, Schorr M, Klopper J, Kim C, Sipos J,Nabhan F, Parker C , Steward DL, Mandel SJ, Haugen BR. Multi-center clinical expierence with Afirma Gene Expression Classifier. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(1):119-25
7. Li H, Robinson KA, Anton B, Sadhanha IJ, Ladenson PW. Cost‐Effectiveness of a Novel
   Molecular Test for Cytologically Indeterminate Thyroid Nodules. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(11):E1719‐E1726
8. Afirma coverage CMS database 2012